bioRxiv每日精选

据bioRxiv预印本，Sung等提出FateDriver，一种弱监督双视图图神经网络，从单细胞转录组联合表征细胞与基因，将实验中递送的诱导因子作为稀疏基因级标签，在正样本—未标注框架下为特定源到目标转变的其余基因排序。作者称，在两个OSKM数据集和一个GMT数据集上，FateDriver在回收外部整理参考基因方面于六种方法中排名第一或第二，尽管与递送因子的共表达较弱，仍优于监督匹配的非图模型，并在两个OSKM数据集中对多能性诱导化学混合物蛋白靶点的回收率最高。固定源或终点得到不同的候选程序，包括与缺乏内源多能性标志物细胞相关的DDX58—干扰素轴。该框架用于候选源—目标对时，为两个体内部分重编程肠道群体优先给出不同的候选来源。

据bioRxiv预印本，Lee等将单分子长读长足迹技术与深度学习结合，研究小鼠胚胎干细胞中不同类型顺式调控元件内蛋白质-DNA相互作用的协调方式。研究团队先量化单个分子上成对位置同时可及的频率，再训练神经网络ChAI-Net，从DNA序列预测位点特异的染色质共可及性图谱。通过模型解读与计算机模拟实验，作者称ChAI-Net学到了增强子、启动子和CTCF结合位点内共可及性背后的独特序列基序组合，其中许多基序在建模平均可及性时未被捕捉，提示其参与协调性结合。该模型还显示转录因子基序的方向、间距、位置和共现对共可及性具有重要性。

据bioRxiv预印本，研究团队提出一套自动化从头结构解析AI系统，将分子生成模型与科学推理智能体结合。其生成组件ChefNMR2为原子流匹配模型，可依据分子式及一维1H与13C核磁共振谱预测小分子结构；ChefNMR2-Agent则引入大语言模型对候选结构进行推理与修正。作者称，在多项基准测试中ChefNMR2显著优于现有工具，可给出经校准的置信度估计，推理速度比前沿大语言模型快两到三个数量级。团队用ChefNMR2-Agent解析了四种新天然产物的结构，称其准确率与人类化学家相当而耗时大幅缩短。该预印本尚未经同行评审。

据bioRxiv预印本，Ho、Xing与Ma提出基因中心基础模型EMBER，通过交互引导的对比学习与掩码表达重建，在按细胞类型与实验批次平衡采样的单细胞语料上预训练，学习依赖上下文的功能性基因表征。该模型将基因表征学习与任务预测解耦：预训练编码器保持冻结，由轻量探针组合上下文基因嵌入，预测单基因扰动响应、双基因相互作用及多靶点药物响应。作者称，相较所评估的基线，EMBER在跨情境扰动响应预测与遗传互作排序上有所提升，并在mTOR抑制条件下将自噬体-溶酶体融合介导因子SCFD1列为候选依赖性。上述结果来自未经同行评审的预印本。

据bioRxiv预印本，Riffle、Zelter与MacCoss提出Findings Workflow，一个免费开源的Claude Code插件，旨在保留对话式LLM辅助分析灵活性的同时，将其置于结构化、可验证、可复现的环境中。作者称，该工作流采用分阶段、带门控的推进方式，确保在进入下游分析前已理解科学问题、元数据与数据，并构建经测试的数据加载器；专用子代理分别承担统计分析、编程、可视化、研究、报告与验证，并全程引入独立审查。插件还提供经审核的分析模板、约定与方法学指引。作者表示，科学家通过自然语言对话探索数据并主导分析，工作流则提供结构、验证与持久状态，发现结果连同数据、代码、方法、图表与溯源信息自动记录。作者以一个复现阿尔茨海默病血浆细胞外囊泡蛋白质组学数据集Mag-Net核心发现的示例演示了该工作流。该预印本尚未经同行评审。

据bioRxiv预印本，Stamenov等人在六个治疗数据共享平台ADMET终点上，对图神经网络、冻结预训练模型（ChemBERTa、MolCLR）与指纹基线进行基准测试，采用骨架划分评估，并为每个模型家族设定统一的50次试验、经验证集选择的调参预算，报告十次随机种子的中位数。作者称，在该公平比较协议下，没有模型家族占据主导，多数终点上家族间差异落在种子间波动范围内；图神经网络仅在Caco-2渗透性上明显最佳（R²约0.48），消融实验显示该优势完全来自辅助理化描述符而非图表示；Morgan指纹在hERG上具竞争力（AUC约0.77），并在两个清除率终点上给出最佳中位数，MolCLR在Tox21上最佳。作者还称，肝细胞清除率与半衰期上所有模型R²接近零或为负；七种超参数优化策略中无一在该预算下稳定优于随机搜索，用测试集表现选择优化器或仅报告单次最佳试验会显著夸大偏好模型…

一项基于HMP2/iHMP中106名个体纵向宏基因组数据的预印本研究显示，研究者从数据中推断个体特异的微生物关联网络，并据此训练和解读图神经网络（GNN）模型，与随机森林（RF）等基于丰度的模型进行比较。据作者报告，RF的预测表现更高（AUPRC约0.59，GNN为0.446），但解读GNN后发现其预测依赖一个由共丰度拟杆菌目物种构成的密集连接模块；与RF优先选出的分类群不同，这些物种在两组间并无差异丰度。作者称，在一个独立队列中该模块承载了大部分预测信号，去除其关联后性能降至接近随机水平。作者据此认为，协调的关联结构而非单纯的丰度变化是炎症性肠病肠道微生物组的特征之一，解读GNN可揭示此类模式，补充基于丰度的分析。

据bioRxiv预印本，Khan、DeGiorgio等作者提出深度学习框架SHADES，利用不同空间分辨率下的序列差异及其频率信息，捕捉不同基因组尺度上的进化特征。作者称，SHADES能够区分中性、选择性清除、平衡选择与适应性渐渗，并在分类准确率和检验功效上优于所评估的若干现有方法；该框架对多种混杂因素保持稳健，分类性能仅有小幅变化。作者将该框架应用于欧洲人群的经验单倍型变异数据，复现了此前报道的选择性清除、平衡选择与适应性渐渗信号，同时识别出与免疫防御、炎症调控和上皮屏障生物学相关的新基因。该研究为预印本，尚未经过同行评审。

一项预印本研究评估了Geneformer、scGPT与UCE的零样本嵌入，在盘基网柄菌与秀丽隐杆线虫的发育图谱中与PCA和scVI对比；这两种生物与人类分别相隔12亿年和6亿年进化距离。研究称，未经重新训练，这些模型仍能恢复发育顺序并保留物种特异的细胞身份。UCE以蛋白质序列编码基因，可利用97%的实测基因；Geneformer和scGPT经直系同源映射后使用不足五分之一。研究称UCE表现最稳定，常超过物种原生基线；仅限可映射直系同源基因时，它在六项注释任务中的五项仍高于基于词表的模型，部分差距较小。作者认为，基础模型可在逾十亿年进化跨度上产生有信息量的细胞嵌入，蛋白质序列基因表征使嵌入更完整且往往更准确。

据bioRxiv预印本，Uckelmann等提出LPT（little protein tiger）框架，以固定编排的多阶段大语言模型流程，每个阶段运行带定制系统提示与工具权限的有限智能体循环，可从单条自然语言指令出发进行从头蛋白质结合剂设计。该框架可查询一个经整理的文献数据库，其中约14000篇论文被提炼为关键发现。论文称，接入该数据库的模型在48道取自数据库关键发现的测试题中答对41道，未接入的模型一题未答对。在三项端到端设计任务中，LPT自主识别设计意图、选择靶点、结构与热点残基，并设计候选结合剂以干扰CALCRL/RAMP1、PD-1/PD-L1及PVR-TIGIT相互作用；多种折叠模型交叉验证显示较高的计算成功率，且token消耗与计算成本较低。该结果尚未经同行评审。

据bioRxiv预印本，Bose等人开发多层图卷积网络（GCN）识别胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤微环境（TME）导向亚型。研究先用单细胞RNA测序数据构建含免疫与非免疫细胞的TME参考图谱，再以计算机模拟流式细胞术估计癌症基因组图谱PDAC患者bulk肿瘤RNA测序样本的细胞类型比例，并将患者特异性细胞比例与基因表达、DNA甲基化、拷贝数变异及临床数据等多组学数据整合入GCN模型，最后对GCN嵌入矩阵作无监督聚类。作者称该方法识别出7个PDAC亚型，并进一步归为两个生态肿瘤家族；各亚型在免疫浸润、基质活性和恶性上皮细胞丰度上存在差异，差异表达分析显示亚型特异性分子程序，生存分析显示生态家族与亚型间总生存存在显著差异。作者称该框架可为患者分层提供生物学依据，但结果尚未经同行评审。

据bioRxiv预印本，Yang等提出植物基因组基础模型Creator 1.0，参数规模20亿，基于1000个植物基因组、采用系统发育引导的分阶段预训练（PGSP）训练，共83个连续阶段，产出52个与不同植物目对应的累积检查点。作者称，在GENEB上，第83阶段检查点在10项植物相关任务中于46个模型里排名第一，平均马修斯相关系数（MCC）为0.565，在全部100项任务中排名第四。在6项植物lncRNA任务上评估52个检查点，全量数据、10-shot与1-shot设置下的最优阶段分别为第71、72和29阶段。作者表示，检查点表现因任务而异，与对应植物目之间未见一致优势。该预印本尚未经同行评审。

据bioRxiv预印本，Echavarria Galindo等提出DAPE-PD（Diffusion Adaptation of Pretrained Evo for Promoter Design），将自回归Evo模型适配为双向掩码扩散模型，无需基础规模重训练。该方法结合预训练基因组表征与迭代去掩码生成调控DNA序列；在基因组来源的基因间序列上按属进行微调后，生成的序列保留了属相关组成特征，尽管与微调数据集相似度较低。实验验证识别出有功能的从头启动子；在三种非模式肠道共生菌中，计算优先排序从较小的实验候选集中回收了活性设计。作者称该框架将基因组预训练与扩散生成相连接，把基础模型从序列理解拓展至活细胞中的功能性顺式调控DNA工程。

据bioRxiv预印本，Amburn等提出AltereGO框架，将ESM2-3B、ProtT5和Ankh三种序列表示与结构表示ProstT5-3Di的分子功能预测结果通过加权分数级融合整合。研究在覆盖8446个基因本体分子功能术语的495055个蛋白及含2000个蛋白的低同源测试集上评估，称ESM2-3B为最强单一表示，四路融合在整体分类与排序上表现最佳，并优于所测试的学习式嵌入级融合架构。与八种已发布方法对比，AltereGO在所有比较中AUPRC排序能力显著提升，其中六项Fmax与Smin亦显著更优，另两项无显著差异。结构来源预测对催化、氧化还原及辅因子相关功能带来较小且有指向性的增益。

据bioRxiv预印本，Cheng、Shireman等作者提出多智能体大语言模型框架SMART，用于单细胞RNA测序研究中的「发现迁移」，即在另一癌种或患者人群中检验已发表结论是否成立。该框架从源论文提取主要临床与机制发现，针对可检验发现生成并执行分析，报告哪些发现可迁移并给出后续建议。作者称，SMART应用于6种癌症的121项研究，识别出可跨癌种迁移的发现，其中包括一个肺癌预后特征，并确认该特征与肝癌、胰腺癌和胸膜间皮瘤的生存相关；SMART还生成了新的机制假设。该预印本尚未经同行评审。

预印本论文提出CellCompass，一种将科学智能体与可扩展动力学引擎耦合的智能体AI系统，用于建模细胞状态转变、群体变化及命运与分子读出。据论文，该系统在实验测量引入额外约束时可设计、实现并改进新的动力学表述，在约束充分时复用既有表述。作者构建了含100个模拟单细胞时间序列场景、隐藏动力学真值的基准DynBench100，称CellCompass在六项动力学任务上的综合表现优于所测试的通用与生物医学智能体。在四项真实单细胞研究中，该系统在药物响应数据中引入代谢RNA标记后，将脉冲控制可辨识性误差降低31.1%；在造血谱系追踪中引入克隆条形码后，克隆命运一致性较最强动力学基线提高54%；在时间分辨CITE-seq数据中，将RNA初始化轨迹的未来表面蛋白分布误差降低13.2%。上述结果来自预印本，尚未经同行评审。

一项预印本研究对ChatGPT 5.5、Claude Sonnet 4.6、Gemini 3.1和Llama4-Scout等大语言模型及智能体编码系统进行基准测试，评估其自动完成转录组数据分析与可视化工作流的能力，重点考察人类对新冠感染的反应数据。据作者Iyer、Subedi、Butler和Krishnakumar称，测试通过不同具体程度的提示考察降维、聚类、离群点检测、可复现性与代码生成等环节，并同时记录聚类得分、离群点数量等定量指标及代码质量等定性指标。结果显示，提示越具体，代码结构与方法正确性越好，但定量表现高度依赖预处理选择和运行环境；部分模型能生成较强代码与可复现输出，但与基于标签的聚类等科学目标的吻合度并不稳定。作者称该结果既显示当前大模型自动化科学数据分析的潜力，也暴露其局限，并提出未来基准测试与工作流标准化的方向。

据bioRxiv预印本，Hu、Li、Jiang等作者提出单细胞蛋白质组学基础模型ProtCell，称其使用来自98个数据集的约3.8亿个细胞进行预训练与评估。该模型在transformer编码器中结合蛋白质身份嵌入与连续丰度嵌入，通过掩码丰度建模学习细胞层面和蛋白质层面的表征。作者称，ProtCell先以可迁移注释和批次校正连接碎片化的蛋白质组图谱，同时保留生物学组织结构；随后通过丰度重建扩展有限图谱，并推断出一类未测量的细胞毒性蛋白程序，该程序在自然杀伤细胞和记忆CD8阳性T细胞中富集。作者还称，学到的蛋白质依赖关系可指导筛选紧凑蛋白面板，使其保留用于图谱重建和生物学分类的信息。该预印本尚未经过同行评审。

一项预印本研究考察了蛋白质语言模型在数据不足时的学习表现，并测试了数据增强对预测性能的影响。作者Stump等人称，在有限数据集中收窄蛋白质-蛋白质复合物的分布，若模型只需泛化到分布内数据，训练集规模可降低一个数量级。在主动学习中，用生成式蛋白质语言模型ESM-3生成的复合物扩充训练集后，分布内与分布外的Matthews相关系数（MCC）均出现小幅但持续的增长。该研究尚未经过同行评审。

据bioRxiv预印本，da Silva de Araujo等提出「数据集审问」框架，研究者通过大语言模型（LLM）智能体将新出现的问题转化为可执行检验，用对照核验答案，并将代码、输入与决策留存在带日期的记录中。对四个LC-MS/MS数据集回溯应用时，该框架暴露出改变三项内部研究解读的问题：搜索数据库缺少两种共生体之一、一对串联质量标签（TMT）通道被互换、非宿主蛋白导致统计量虚高，以及因将13C同位素峰选为单同位素峰造成的错误脱酰胺基化判定；对每个数据集提出同一问题后发现，三项研究均存在半胱氨酸烷基化失败或不完全。一个公开TMT数据集从原始文件重新分析耗时24分钟，作者称这是可行性指标、未设人工对照；在两种流程均识别的谱图中，99.2%获得与Proteome Discoverer相同的肽段归属，蛋白倍数变化相关（r=0.93）。作者称，在植入式测试中，专门构建的通道归…

Grigson、Neri、Roux等提出病毒宿主预测框架VHAMSTeR，可将病毒序列归入原核生物、动物、植物、真菌和原生生物五类宿主。论文称，该方法结合微调后的基因组语言模型嵌入与基因组结构、蛋白同源性等显式生物学特征，在DNA病毒（MCC>0.91）和RNA病毒（MCC>0.69）上均显著优于现有宿主预测方法。作者将其应用于全球宏基因组目录，在RNA病毒圈解析宿主关联，发现175种隐蔽RNA噬菌体；海洋病毒基因组分析显示极地海洋中原生生物病毒富集；非洲城市化梯度下的人类肠道病毒组比较显示，农村队列中检出的共生原生生物病毒在工业化人群中减少。代码已公开。

Sun、Hudelmaier、Gilligan等研究团队称，其利用在原核基因间序列上微调的基因组语言模型，从DNA序列中学习非编码元件的表征，并将来自1.3太碱基对原核基因组与宏基因组的3.76亿个基因间区组织为514万个簇。论文称，该方法提名了20149个可能形成结构RNA、且带有候选蛋白伴侣的簇；token熵的周期性揭示了内部结构，仅凭序列即回收了CRISPR、TIGR与VIPR阵列及其对应的效应蛋白。对桥重组酶邻近序列的定向聚类，识别出向导识别序列长于任何已表征同源物的桥RNA变体。研究还让AI代理团队按研究者设定标准挖掘数据库，发现分化的核糖开关、核酶等结构RNA。作者称已公开该数据库。

Tiwari、Mahajan、Bellad等发布预印本研究，提出名为EL-PERTURB的基准框架，对20个扰动预测模型进行压力测试，覆盖六类架构，并在必需基因与全基因组Perturb-seq筛选数据上评估。作者称，现有基准多依赖随机训练-测试划分，掩盖了模型在真实分布外（OOD）条件下的系统性失效模式；EL-PERTURB采用分层OOD划分策略，将训练集与测试集分置于转录空间中功能不同的区域。研究称，模型在OOD条件下性能大幅下降，架构复杂度——包括单细胞基础模型嵌入——相较调优良好的简单基线并无可靠优势。作者表示，该框架为扰动效应预测提供了覆盖不同泛化难度的严格基准，可指导构建真正能替代湿实验筛选的模型。

Hunewald、Grant、Boehm等发表预印本研究，提出一种无需门控层级、人工设定标志物阈值或任务专用训练数据的流程：将质谱流式聚类（如FlowSOM、GigaSOM）的中位标志物强度按标志物缩放并归并为数十个元簇，再把连续标志物谱一次性交给大语言模型，由其返回细胞类型标签与置信度。论文称，在覆盖血液、骨髓和肠道的四个人与小鼠数据集中，单一选定的模型在主要谱系层面与参考注释的元簇一致率为85-98%（Claude Sonnet 4.6为85-98%，最佳本地模型为83-96%），校正偶然一致性后Cohen's k为0.67-0.83。作者称本地开源权重模型在独立基准上与云端模型相当，但可靠性因模型而异，Claude Opus 5并不比Sonnet 4.6更可靠。两名专家对同一热图盲法标注，主要谱系一致率约99%，T细胞成熟状态仅约73%，最佳模型落在专家分歧范围内。

Rana、Hossan、Rafi等发表预印本研究，将泛癌多组学分析与机器学习虚拟筛选结合，用于靶向蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）。论文称，生物信息学分析显示PRMT5在GBM、LGG和KIRC中具有肿瘤特异性预后影响；深度神经网络从约150万个PubChem化合物中筛选，ROC-AUC达0.9857，优先选出CID 44345182、CID 2794188和CID 44345334三个候选。经分子对接、ADMET过滤、毒性预测及100纳秒分子动力学模拟，CID 44345182被确定为潜在命中物，对接评分为-9.8 kcal/mol，参考配体为-9.2 kcal/mol。作者称仍需实验验证。